先导论坛RNAi药物开发历史原理和应用

6月10日，在新为医药举办的第十二期“先导论坛”上，新为医药高级副总裁兼首席医学官陈炳官博士为大家带来主题为“RNAi历史、原理和应用前景”主题讲座。陈博士从核酸类药物的分类入手，回顾了RNA干扰(RNAinterference，RNAi)的发现历程、作用机制，并对RNAi药物开发的应用前景进行了展望。

RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，曾荣获年诺贝尔奖，RNAi药物开发也是这几年生物医药的热点，陈博士在RNAi领域深耕研究多年，获得多项专利，这次内容详实、博古通今、引人入胜的讲座为大家带来了一场学术盛宴。

RNAi的发现历程和作用机制

我们对RNAi的认识源自核酸类药物，可分为三类。第一类小分子核酸类药物能够沉默特定基因，ASO是最早的核酸药物，siRNA是最成功的核酸药物，曾经荣获年诺贝尔奖；第二类mRNA药物，能够插入特定基因表达；第三类是张峰等发现的CRISPR-Cas基因编辑系统。

年诺贝尔生理学或医学奖授予美国斯坦福大学医学院的安德鲁·法尔(AndrewFire)和马萨诸塞大学医学院的克雷格·梅洛(CraigMello)，表彰这两位科学家在RNA干扰机制的杰出贡献：关闭基因，一场沉默的革命。

RNAi的发现历程始于年植物学家一项看似失败的研究，科学家Napoli增加色素合成酶基因导入到蓝色喇叭花(petunia)中，希望喇叭花更鲜艳，结果事与愿违，得到了白色花瓣。其他植物学家在红色喇叭花中也观察到可重复的现象。科学家们没有气馁，深入研究发现这是一种普遍现象，称为转录后基因沉默(Posttranscriptionalgenesilencing,PTGS)，不仅存在于植物，也存在于脉孢菌和线虫。AndrewFire和CraigMello发表论文确定双链RNA(dsRNAs)是线虫PTGS的诱因，称之为RNA干扰(RNAi)，揭开了RNAi研究的序幕。年在哺乳动物发现小分子干扰RNA(siRNA)。年，《Science》将RNAi列为年度突破技术，随后RNAi获得了突飞猛进的发展。

RNAi的分子机理类似于细胞内免疫系统，当病毒等内源性引发剂进入细胞核后，病毒核酸在复制过程中形成双股RNA，这种双股RNA可以被细胞核内的Dicer酶切成21-25个核苷酸的短链双股RNA，最终以双链联RNA的形式进入细胞质。RNA干扰是细胞质双链RNA发动的，以上形成的短链双股RNA就能在细胞质内发挥PTGS的修饰作用，即siRNAs。siRNAs掺入RNA诱导的沉默复合物(RNA-inducedsilencing

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