青年专家论坛开展胃肠间质瘤相关临床研
张鹏教授
通信作者：陶凯雄教授
张鹏，陶凯雄，王国斌.开展胃肠间质瘤相关临床研究的启示[J].中国实用外科杂志,,42(4):-.
开展胃肠间质瘤相关临床研究的启示
张鹏，陶凯雄，王国斌
中国实用外科杂志,,42(4):-
摘要近年来，尽管我国临床医学领域越来越重视开展临床研究，但高水平临床研究的设计与实施仍是困扰临床医生的难点问题。结合开展胃肠间质瘤相关临床研究工作经验，建议先建立高质量数据库，以微创外科诊疗、临床典型案例、预后评价体系和多学科交叉融合协作等临床实际问题或热点话题为切入点，开展兼具创新性及实用性的临床研究；在扎实做好单中心前期研究的基础上，进一步组织开展多中心研究，提高临床研究质量。
基金项目：国家自然科学基金（No.，No.）；湖北省自然科学基金面上项目（No.CFB）；白求恩·胃肠间质瘤 治疗专项研究基金（No.WCJZL07）
作者单位：华中科技大学同医院胃肠外科，湖北武汉
通信作者：陶凯雄，E-mail：kaixiongtao
hust.edu.cn注：张鹏为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员
主持开展临床研究是临床医生职业生涯的学术追求之一，但往往缺乏系统的科研思维，而且受到缺少临床数据、时间有限、人员不足等诸多方面的限制，难以开展高质量前瞻性随机对照研究。近年来，以CLASS系列研究、FOWARC研究、RESOLVE研究、RELARC研究为代表的多项临床研究成果相继在权威期刊发表，为我国胃肠道肿瘤诊治水平与国际接轨奠定了坚实基础，同时也标志着我国胃肠道肿瘤临床研究在研究设计、统筹合作及数据管理分析等方面已接近国际先进水平［1-4］。笔者所在团队秉承科学性、创新性、可行性原则，一直致力于胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）相关临床研究并取得一定成果［5］。本文总结GIST相关临床研究设计和实施过程中的经验，为外科医师开展临床研究提供参考。1构建多维度高质量数据库GIST是最常见的间叶源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%［6］，其发病机制主要与kit或血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因功能获得性突变相关［7-8］。以伊马替尼为代表的靶向药物应用显著改善了GIST病人预后，外科手术联合靶向药物的综合治疗已成为当前 诊疗模式。截至年2月，以“Gastrointestinalstromaltumor”为 检索词在PubMed数据库可检索到20余年间余篇研究论文，其中年后每年发表论文量篇，可见GIST领域相关研究一直是胃肠道肿瘤领域研究热点。建立科学高效的数据库是开展任何临床研究的基础。笔者团队从年起构建GIST病人数据库，早期数据库收集信息字段覆盖病人基本信息、诊断信息、病理信息、实验室及影像学检查结果、治疗方式和随访信息等方面，由专业人员及时录入病例信息并更新随访结果。为保证随访质量，在电话、门诊等传统随访方式的基础上，进一步利用GIST病友群及互联网医疗平台等提高随访效果。在数据库的建立过程中，笔者团队发现仅凭普通门诊难以对GIST病人群体进行全程化管理，遂于年3月成立了华中地区（河南省、湖北省、湖南省）首家GIST专病门诊。在数据库完善过程中笔者团队逐渐明确，开展多样化的临床研究不应局限于仅收集临床资料，还应增加影像学和手术视频资料，并建立肿瘤标本库，进一步丰富GIST病人数据库内容。截至年，笔者中心病例数据库已累积原发GIST病人例。
在构建高质量数据库后，前期样本量较少时可进行描述性分析，笔者中心于年及年分别对当时数据库的余例及余例GIST病例临床病理及诊治资料进行了总结分析［9-10］。随着数据库病例数的积累，年已0例，进一步对数据库中十余年间原发GIST病人诊治情况进行分析，结果显示，尽管GIST诊治例数逐年增长，但在基因突变检测、术后辅助治疗及总体疗效等方面仍需进一步提高［11］。这为整体把握GIST诊治发展脉络及今后研究方向提供了重要依据。
2在微创时代聚焦外科诊治热点随着微创技术的广泛应用，外科手术理念从“Bigsurgery，Bigincision”向“Bigsurgery，Smallincision”转变。GIST淋巴结转移发生率低，常规无需行淋巴结清扫，理论上适合行腹腔镜手术；但GIST质软易破溃，腹腔镜手术存在肿瘤医源性播散的潜在风险，因而早期国内外指南不推荐腹腔镜手术应用于GIST治疗。笔者中心早期尝试在谨慎操作分离肿瘤并使用切口保护套、取物袋等保护措施下，应用腹腔镜技术治疗GIST，并于年开展回顾性研究，证明腹腔镜手术治疗胃GIST安全可行［12］。此后的多项回顾性临床研究结果也支持腹腔镜手术治疗GIST［13-15］。国内外GIST治疗指南逐渐扩大腹腔镜手术治疗GIST的适应证。年，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南正式推荐腹腔镜手术用于治疗适宜解剖部位来源的GIST［16］。然而，对解剖困难部位GIST使用腹腔镜技术是否增加手术难度、影响病人预后尚未明确。因此，笔者团队进一步针对胃解剖困难部位GIST的手术方式进行探究，发现在有经验的中心对胃解剖困难部位GIST开展腹腔镜手术安全可行，长期预后与开放手术差异无统计学意义［17］。此外，鉴于回顾性研究中可能存在选择性偏倚，而开展GIST随机对照研究较困难，笔者团队首次采用倾向性评分匹配方法对GIST病人行开放和腹腔镜手术疗效进行对比分析，证实了腹腔镜手术应用于胃GIST病人安全有效［18］。该研究也被年版和年版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南引用，奠定了腹腔镜手术在GIST治疗中的地位。3从临床典型案例发现科学问题临床典型案例是科学问题的重要来源。笔者中心于年9月接诊1例24岁女性病人，因呕血并黑便3d入院，胃镜检查提示肿瘤呈多发串珠样改变， 约7cm×7cm，活组织病理学检查诊断为GIST。由于活检取材量较少，未行基因检测。行伊马替尼术前治疗6个月后，腹部CT检查提示原发肿瘤无明显退缩且伴有肝脏新发孤立转移灶。多学科综合治疗协作组（MDT）讨论后认为病人虽评估为疾病进展，但存在完整切除可能，建议病人行手术治疗。病人于年4月接受“腹腔镜下腹腔探查+远端胃切除（Roux-en-Y吻合）+肝脏转移瘤切除”，术后病理学检查证实为GIST伴淋巴结及肝转移，基因检测显示无kit或PDGFRA基因突变，考虑为野生型GIST。根据年NCCN指南，建议对野生型GIST行 酸脱氢酶复合体B （SDHB）免疫组化检测。最终该病人诊断为SDH缺陷型GIST伴淋巴结及肝转移，术后靶向治疗改用舒尼替尼，随访68个月无进展。在该病例的诊疗过程中，笔者团队发现存在以下临床问题尚待解决：（1）SDH缺陷型GIST病人的临床病理特征如何？（2）青年GIST病人有何特征？（3）巨大GIST如何定义？针对上述临床问题，笔者团队从例GIST病人中筛查出12例SDH缺陷型GIST，结果发现，不同于国外报道的SDH缺陷型GIST常见于青年人，国内中老年SDH缺陷型GIST病人并不少见，舒尼替尼可能对伊马替尼治疗失败的此类病人有效［19］。对笔者中心10年间诊治31例青年（35岁）GIST病人资料进行回顾性分析发现，延长辅助治疗时间可进一步改善高危青年GIST病人预后［20］。此外，首次发现巨大GIST好发于胃肠道外，该类型病人预后与普通高危GIST预后相近，核分裂象是影响其预后的主要因素［21］。上述研究成果为揭示特殊类型GIST临床特点及制定规范化诊疗方案发挥重要指导作用。
4从临床实践出发，完善预后评价体系改良NIH分级是当前应用最广泛的GIST复发风险分级系统，但在临床诊疗中笔者发现处于同一危险度分级的病人，尤其是高危GIST，其预后也存在明显差异［22］。年，笔者团队针对高危GIST临床特点及预后进行总结分析，发现影响其预后的主要因素为核分裂象［23］；年，参与全国多中心回顾性研究发现Ki-67检测有助于临床医生识别“非常高危”病人，并创新性地提出PPS风险评分系统［24］。为进一步提高GIST危险度评估的精确性，年笔者团队与上海交通大医院曹晖、汪明团队合作开展研究，以笔者中心数据作为训练集，以上海交通大医院数据作为验证集，利用Lasso回归和COX回归筛选变量，建立了高危病人术后复发的列线图模型，为“极高危”病人的区分及治疗提供了重要指导，相关研究成果发表于EBioMedicine杂志并申请相关发明专利［25］。
5多学科交叉融合协作，引领研究创新独行者速，众行者远。多学科交叉融合往往能催生出“1+12”的效果。当前，在GIST领域，血药浓度监测是伊马替尼靶向治疗的焦点问题之一。笔者团队与本中心药剂科开展合作，发明了一种液相色谱-串联质谱法测定人血浆中伊马替尼及其代谢物浓度的方法，具有快速、灵敏、专属性强等优点，填补了我国GIST病人伊马替尼血药浓度监测方法领域的空白［26］。基于该技术，年1月至年7月免费为GIST病人行血药浓度监测例次，在此基础上发表了国内第2篇GIST病人伊马替尼血药浓度方面的临床研究［27］。此外，笔者团队首次报道高危GIST病人伊马替尼辅助治疗中血药浓度特点，发现血药浓度＜1mg/L对高危GIST病人预后影响差异无统计学意义，扭转了国际上对GIST病人伊马替尼辅助治疗血药浓度标准的错误观念［28］。根据以上研究经验及现有证据，医院药学专业委员会和中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会，由笔者单位药剂科张玉牵头制定的《胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识》于-08-19发表于《医院药学杂志》，较欧洲首版相关共识“Therapeuticdrugmonitoringinoncology:InternationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicologyconsensusguidelinesforimatinibtherapy”早1个多月发表［29］。由此可见，通过多学科交叉协作，我国临床医生也可做出国际 的原创性技术成果。
6立足单中心研究基础，积极开展多中心工作在开展一系列单中心研究后，笔者团队积极寻求合作开展多中心工作。迄今，笔者团队牵头GIST多中心工作主要集中在直肠GIST诊治与GIST病人伊马替尼服药依从性两方面。直肠GIST发病率较低，既往直肠GIST手术方式对比的相关研究设计大都存在偏倚，直肠GIST行局部切除或腹腔镜手术疗效及术前治疗等仍需进一步探讨。从年11月起，笔者单位牵头国内11医院参与的直肠GIST研究共收集例病人完整数据，是国内直肠GIST领域数据量 的研究。在此系列研究中，笔者团队发现国内GIST诊疗理念在不断进步：对于低位直肠GIST，直径≤2cm时行局部切除可获得更好的短期预后，＞2cm时行根治性切除则有更好的远期疗效。此外，腹腔镜手术治疗直肠GIST安全有效，对于直径≤5cm的直肠GIST，腹腔镜手术无复发生存时间优于开放手术，同时可降低并发症发生率；术前治疗对于缩小肿瘤、提高肿瘤完整切除率及保肛率有重要意义。相关研究成果发表于《中国实用外科杂志》、EuropeanJournalofSurgicalOncology、DiseaseoftheColonRectum、JournalofSurgicalOncology等杂志，填补了直肠GIST规范化外科治疗领域的空白，为推动国内直肠GIST诊治水平进入国际 地位奠定了基础［30-33］。自《胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（版）》［34］发表以来，GIST全程化管理受到了国内外同道的广泛
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